BRCA genin - erfðir, áhætta og EFtirlitið

Um það bil þriðjungur allra Íslendinga fær krabbamein einhvern tíma á lífsleiðinni en meirihlutinn eftir miðjan aldur. Krabbamein hjá þeim sem eru yngri en 40 ára eru fátíð.

Erfðir og áhætta

Upplýsingatexti frá Erfðaráðgjöf LSH

Á hverju ári greinast um 230 konur með brjóstakrabbamein á Íslandi. Af þeim má búast við að 5-10% (12-34 konur) séu með einhverja meinvaldandi breytingu í erfðaefni - þar af um 4% BRCA2 breytingu.

Þekking á erfðaþáttum sem auka áhættu á brjóstakrabbameini hefur um árabil verið nýtt í tengslum við erfðaráðgjöf, skimun og fyrirbyggjandi aðgerðir til að koma í veg fyrir krabbamein eða greina það snemma. Enn er verulegur hluti arfgengrar áhættu óútskýrður en frekari þekking mun skila sér í markvissari og öflugri aðferðum í baráttunni við þennanalgenga og alvarlega sjúkdóm.

Erfðafræði

Mannslíkaminn er búinn til úr ýmsum gerðum af frumum. Þær eru svo litlar að þær sjást bara í smásjá. Inni í frumunum er kjarni og í þessum kjarna eru litningarnir. Þeir eru 46 talsins og skiptast í kynlitningana X og Y og A-litninga sem eru 44 í allt. Allir litningarnir eru paraðir og þannig eru alltaf tveir af hverri gerð. A-litningar eru 22 pör og kynlitningar eitt par.

Þegar egg og sæðisfrumur verða til, fer annar af tveimum litningum af hverri gerð í frumuna – 23 litningar. Svo mætast sæðisfruma og eggfruma við getnað og úr verður okfruma sem hefur 46 litninga, þar sem helmingur hefur komið frá mömmu og helmingur frá pabba. Það er mikilvægt að hafa þetta í huga þegar við skoðum erfðir meinvaldandi breytinga í BRCA genum.

Á litningunum sitja svo genin sem eru miklu minni en litningarnir. Þau raðast á litningana, hvert fyrir sig í sitt sæti. Manneskjur hafa um 25.000 gen sem stýra starfsemi líkamans. (Genin eru uppskriftir að próteinum, sem eru byggingarefni líkamans). Það má (því) líkja erfðaefninu við uppskrift að manneskju. Hvert einasta gen segir til um einhverja starfsemi líkamans, stundum einn þátt, stundum fleiri. BRCA2 genið er eitt þessara gena.

Stökkbreyting - breyting - meinvaldandi breyting

Það sem við köllum stökkbreytingu í geni, (eða meinvaldandi breytingu í geni) er heiti á varanlegri breytingu á erfðaefni einstaklings. Stökkbreytingar í erfðaefni hafa nokkur heiti og það getur verið ruglandi. Stundum er talað um stökkbreytingar, stundum bara breytingar eðameinvaldandi breytingar til aðgreiningar. Svo er líka talað um erfðabreytileika og erfðabrigði.

Ensk heiti eru t.d.:  "mutation" "geneticchanges" eða "pathogenic changes" eða "pathogenicvariants".

Erfðabreytileiki á við um breytileika í genum milli einstaklinga. Það þýðir í rauninni smábreytingar í genum, sem ekki hafa mikla þýðingu.

Stökkbreyting eða mutation er varanleg breyting í erfðaefni. Nú er frekar talað um meinvaldandi breytingu eða pathogenic variant. Þessi heiti eru notuð eru í krabbameinserfðaráðgjöfinni.

Breytingar í erfðaefni skiptast í sómatískar breytingar, þ.e. breytingar sem verða í erfðaefninu eftir að manneskjan verður til og þær sem erfast milli kynslóða eins og t.d. BRCA2 breytingin.

Krabbamein verða oft til við sómatískar breytingareða breytingar sem verða eftir að einstaklingur verður til. Slíkar breytingargeta orðið til sjálfkrafa við t.d. frumuskipti, við geislun eða við notkun ýmissa frumuskemmandi efna. Skýrt dæmi er til dæmis húðkrabbamein eftir sólbruna eða geislun eða lungnakrabbamein eftir reykingar.

Í hvert sinn sem fruma skiptir sér, þarf hún að afrita allt erfðaefnið í nýju frumuna. Þetta er afar mikill texti, hann samsvarar um það bil 1500 símaskrám að stærð. Fruman þarf að afrita þetta á 8 klukkustundum sem er sá tími sem tekur hana að skipta sér. Líkaminn býr yfir ansi góðu kerfi til að fylgjast með og gera við villur í erfðaefninu en þó erþað þannig að við hver frumuskipti verða einhverjar villur eftir og þær halda áfram í næstu frumuskiptingu.

BRCA2, íslenska landnemabreytingin

BRCA (BReast CAncer) genin eru tvö, BRCA1 og BRCA2. BRCA1 genið fannst á undan (1994) og BRCA2 skömmu seinna (1996). Í báðumgenunum, BRCA1 og BRCA2, eru þekktar fjölmargar breytingar sem eru misalvarlegar. Hér á landi er þekktust ein breyting í BRCA2 geni – sú er kölluð999del5 en fræðilega heitið er annað: NM_000059.3(BRCA2):c.771_775delTCAAA(p.Asn257Lysfs). Nafnið vísar til þess að þegar 999 stafir hafa verið taldir af geninu, falla út fimm (del5 eða deletion 5). Þessi úrfelling gerir að verkum að það sem eftir er af geninu er ekki lesið rétt eða alls ekki og þá starfar genið ekki rétt. Ástæðan er meðal annars sú að genin eru lesin í 3 stafa bútum og þegar 5 stafir detta út, riðlast textinn sem kemur á eftir.

 

Það má kannski skýra svona: "Lóa sem var lík mér var væn mús"

Svo falla 5 stafir út: "Lóa sem var lík mér var væn mús"

og útkoman verður: "Lóa rlí kmé rva rvæ nmú s" Þessi setning er óskiljanleg og ef þetta væri texti í geni, myndi það ekki starfa rétt, búa til vitlaust prótein eða alls ekki geta búið til prótein.

 

Erfðir BRCA gena

Breytingar í BRCA genum erfast óháð kyni. Sá eða sú sem ber meinvaldandi breytingu í BRCA geni gefur hana áfram í 50% tilfella til afkvæma sinna en það er í hvert sinn alger tilviljun og engin leið að stjórna því frekar en því hvort barnið er drengur eða stúlka.

Eitt heilt eintak af BRCA2 geninu dugar til að starfsemin er í lagi en ef það af einhverjum ástæðum breytist í einhverri frumunni, þá er ekkert starfhæft eintak í þeirri frumu. Oft eru frumur sem eru með skemmt erfðaefni reknar í stýrðan frumudauða en ekki alltaf og ef þessi fruma fær að skipta sér, þá verða til tvær og svo fjórar og svo framvegis. Allar eru þær með samskonar erfðaefni, þ.e. ekkert starfhæft eintak af BRCA2 geninu. Þarsem BRCA2 genið starfar meðal annarsvið að leiðrétta villur í erfðaefninu, verða til margar frumur með óstarfhæfu erfðaefni, ef það starfar ekki rétt og villur safnast upp. Sumar þeirra eru þess eðlis að frumurnar fara að vaxa stjórnlaust og þá verður til æxli sem getur orðið að krabbameini.

Engin krabbamein eða vandamál á barnsaldri eru tengd breytingunni og ekki þarf að erfðaprófa börn.

Krabbamein og BRCA

Meinvaldandi breytingar í bæði BRCA1 og BRCA2, auka áhættu á nokkrum krabbameinum. Sú sem er með meinvaldandi breytingu í BRCA1 geni er með auknar líkur á að fá eggjastokka- og brjóstakrabbameini. Ekki er talið að karlar sem hafa breytingu í BRCA1 geni, a.m.k. ekki þeim breytingum sem fundist hafa hér á landi, séu með aukna áhættu á að fá blöðruhálskrabbamein. Þeim er eigi að síður boðið eftirlit sem byggir á alþjóðlegum ráðleggingum.  

Mein sem geta fylgt meinvaldandi breytingum í BRCA2 geni, þar með talið íslensku landnemabreytingunni, eru fyrst og fremst brjóstakrabbamein og krabbamein í blöðruhálskirtli. Í sumum ættum eru líka eggjastokkakrabbamein, briskrabbamein, húðkrabbamein og mögulega skjaldkirtilkrabbamein. Krabbamein í brjóstum hjá körlum er þekkt í nokkrum ættum.

Það er hins vegar afar mismunandi eftir ættum hvaða krabbamein finnast. Til eru fjölskyldur þar sem íslenska landnemabreytingin 999del5 í BRCA2 geni finnst, þar sem lítil krabbameinssýnd er, þ.e.a.s. fáir einstaklingar innan ættarinnar hafa fengið krabbamein.

Með markvissu eftirliti og/eða fyrirbyggjandi aðgerðum er hægt að fækka alvarlegum tilfellum krabbameina hjá arfberum eða koma í veg fyrir þau.

Eftirlit

Konur sem bera meinvaldandi breytingu í BRCA geni, byrja í eftirliti með brjóstum um 25-29 ára aldur. Eftirlit með eggjastokkum hefst seinna eða um 30 ára aldur (fyrr ef það er sterk saga um eggjastokkamein í fjölskyldunni). Karlar byrja í eftirliti með blöðruhálskirtli 40 ára.

Það er mikilvægt fyrir karla að vera í eftirliti því fái þeir krabbamein í blöðruhálskirtil, þarf að bregðast mun hraðar við en hjá þeim sem ekki hafa breytinguna. Einnig er aukin áhætta einstaka karla með BRCA2 breytinguna á því að fá brjóstakrabbamein. Kvensjúkdómalæknar fylgjast með eggjastokkum og þvagfæralæknar með blöðruhálskirtli karla. Í þeim ættum þar sem einstaklingar hafa greinst með briskrabbamein er nánum ættingjum sem bera BRCA2 breytinguna vísað í eftirlit með brisi til meltingasérfræðinga. Það eftirlit hefst við 45 ára aldur.


Í vitneskjunni felst val(d)

Erfðaráðgjöf Landspítalans hefur um árabil sinnt arfberum með erfðaráðgjöf. Erfða- og sameindalæknisfræðideild (ESD) veitir alhliða erfðaheilbrigðisþjónustu.

Hún er eina deildin sinnar tegundir hérlendis og annast almenna þjónustu við lækna og sjúkrastofnanir á landinu öllu.

ESD annast þjónusturannsóknir til greiningar á erfðasjúkdómum og erfðatengdum vandamálum.

Erfðarannsóknir eru ýmist gerðar á rannsóknarstofum deildarinnar eða á öðrum sérhæfðum rannsóknarstofum sem deildin skiptir við.

Sjá nánari upplýsingar https://www.landspitali.is/sjuklingar-adstandendur/deildir-og-thjonusta/erfda-og-sameindalaeknisfraedideild-/


Arfgerð .is

Árið 2018 setti Íslensk erfðagreining upp síðu þar sem fólk getur athugað hvort það sé með BRCA2 genagalla, nánar tiltekið 999del5 erfðabreytuna. Nú þegar hafa um 47 þúsund Íslendingar leitað til arfgerðar og 311 einstaklingar fengið að vita hjá arfgerð.is að þeir eru BRCA2 arfberar.

Vert er þó að taka fram að þessi erfðabreyta er bara BRCA2, aðrar BRCA erfðabreytur finnast ekki í gegnum arfgerd.is. Ef upp kemur hjá Arfgerd.is að þú sért með erfðabreytu 999del5 er næsta skref að fá tíma hjá erfðaráðgjöf Landspítalans.

Einnig ef grunur leikur á að einhver önnur erfðabreyta en BRCA2 sé til staðar þarf að panta tíma hjá Erfðaráðgjöfinni á Landspítalans til að fá úr því skorið með blóðprufu.

Sjá nánar:


Arfgerd.is

http://gen.is/

Hvernig er framhaldið?

Fólk bregst mjög misjafnlega við að fá að vita um að það beru stökkbreytingu í BRCA geni. Fyrir suma getur verið mikil áfall að fá þessar upplýsingar.

Auðvitað eru margar mismundandi og einstaklingsbundnar leiðir í þessu ferli, sumir fá að vita að þeir séu arfberar í kjölfar þess að greinast með krabbamein.


Þegar einstaklingur greinist með brjóstakrabbamein er honum ráðlögð erfðaráðgjöf skv. þessum kríteríum:

- Allir yngri en 50 ára

- Ef þekkt BRCA stökkbreyting í fjölskyldu

- Ef saga er um brjósta-, bris-, eggjastokka- og/eða blöðruhálskirtilskrabbamein í fjölskyldu

- Ef viðkomandi er karlmaður með brjóstakrabbamein

- Ef konan er yngri en 60 ára og með þrí-neikvæðan sjúkdóm, þ.e. ekki með estrógen-, prógesteron- eða HER2-viðtaka á brjóstakrabbameinsæxlinu

Þó ekkert af ofangreindu passar við sjúklinginn þá er honum velkomið að panta sér tíma hjá erfðaráðgjafa og fá allir símanúmerið hjá erfðaráðgjafadeildinni.


Brjóstamiðstöðin á Landsspítalanum

Konum er boðið upp á viðtal hjá Brjóstamiðstöðinni. Þar eru ræddar líkur á krabbameinum, fjölskyldusögu og farið yfir næstu skref, hvenær sé best að hefja aukið eftirlit, mögulegar fyrirbyggjandi aðgerðir o.s.frv.

(hér koma nánari upplýsingar, í vinnslu)

Aukið eftirlit

Með markvissu eftirlitiog/eða fyrirbyggjandi aðgerðum er hægt að fækka alvarlegum tilfellum krabbameina hjá arfberum. Eftirlit kvenna sem bera meinvaldandi breytingu í BRC Ageni hefst við 25-29 ára aldur og karla við 40 ára aldur.

Aukið eftirlit getur verið misjafn eftir fjölskyldusögu og er það alltaf metið út frá einstaklingnum. Mikilvægt er þó að taka það fram að þrátt fyrir að ákveða að velja aukið eftirlit þá er það eitthvað sem þarf að sækjast eftir í hvert skipti.

Flestar konur fara í aukið eftirlit eftir 25 ára aldur sem felst í:

  • Segulómskoðun á árs fresti
  • Brjóstamyndataka og skoðun á árs fresti
  • Skoðun eggjastokka hjá kvensjúkdómalækni á árs fresti.

Flestir karlar fara í aukið eftirlit eftir fertugt sem felst í:

  • Blóðprufa
  • Blöðruhálskirtilsskoðun einu sinni á ári

Jafningafræðsla

Það er hægt að nálgast öflugt stuðningsnet, bæði í lokuðum hópum og hér á þessari síðu. Brakkasamtökin eru með lokaðan kvennahóp og lokaðan karlahóp á Facebook þar sem arfberar fá tækifæri til að tala saman, spyrja spurninga og kynnast.

Eins eru einstaklingar hér sem eru tilbúnir til að hitta og spjalla við þá sem eru að ganga í gegnum það sama. Endilega skoðið þeirra bakgrunn undir Jafningjafræðslu og hafið samband.

Tengiliðir:

Erfðaráðgjöfin

s: 543-5070 eða esd@landspitali.is

Brjóstamiðstöðin Landspítalanum

s: 825 - 3520